Weil nach dem vorletzten NDR Info-Podcast von Prof. Christian Drosten teils Unklarheit bezüglich Antigen-Schnelltests herrscht, nachfolgend eine Einordnung seiner Aussagen.

Spoiler: Antigentests können auch prä- (vor Symptombeginn) und frühsymptomatisch anschlagen (und asymptomatisch sowieso), aber nie perfekt!

Worum geht's?

Um die oft zitierte Aussage von Herrn Drosten im NDR Info-Podcast vom 13.04.21:

"Drei von acht infektiösen Tagen werde ich [mit dem Antigentest] übersehen."

Nun fragen sich viele, ob es noch Sinn macht, sich (regelmäßig) zu testen (oder testen zu lassen), wenn man keine Symptome hat.

Spoiler: JA!

Das sagt nicht nur Herr Drosten selbst (siehe Screenshot), sondern verdeutlicht auch die nachfolgende Einordnung seiner Aussagen inkl. der Betrachtung der aktuellen einschlägigen Studienlage.

Quelle: NDR Info-Podcast-Folge 84

Aus dem Kontext heraus sind die "3 übersehenen infektiösen Tage" m.E. als Worst-Case-Beispiel für ein (so heißt es nachfolgend) "qualitatives Phänomen", das es "sicherlich gibt", aber "quantitativ in Form von klinischen Studiendaten" erhoben werden muss, zu verstehen.

Das wird schon daran deutlich, dass Herr Drosten vorab differenzierter von "1, 2 oder sogar 3 [übersehenen] infektiösen Tagen" sprach.

Bezüglich des Tages des Symptombeginns (der in den diskutierten 3 Tagen inkludiert ist) sprach er zudem von einer "gewisse[n] Wahrscheinlichkeit, dass der Antigentest noch nicht positiv ist." (diese Wahrscheinlichkeit wird weiter unten im vorliegenden Artikel beleuchtet)

Dass Antigen-Schnelltests grundsätzlich auch präsymptomatisch (vor Symptombeginn) anschlagen können, hat Herr Drosten mir nach meinem Twitter-Thread direkt nach dem betreffenden Podcast (siehe unten) bestätigt [danke noch mal für die Kontaktaufnahme!] und Prof.'in Sandra Ciesek berichtete in ihrem letzten NDR Info-Podcast ebenfalls davon.

Die relevante Frage ist, ob und, falls ja, inwieweit präsymptomatisch und am Tag des Symptombeginns *systematisch* Fälle trotz hoher bzw. ansteckender Viruslast übersehen werden.

(Die Frage ist nicht, ob Herr Drosten's Beobachtungen stimmen!)

Herr Drosten redete im Podcast in Bezug auf die von Antigen-Schnelltests übersehenen infektiösen Tage eingangs von "keinen häufigen Situationen", aber einem zunehmenden "Eindruck", u.a. "abgeleitet" aus zunehmenden Berichten über diese "Konstellation".

Zur Bestätigung/Quantifizierung bedürfe es (wie gesagt) "klinischer Beobachtungsstudien" (Screening-Programme), da die Labore i.d.R. keine präsymptomatischen Proben erhielten (die man auch nur als solche einordnen kann, wenn man weiß, dass später Symptome auftraten).

Genauer gesagt bräuchte es m.E. Studien, in denen präsymptomatische PCR-Proben (z.B. aus Screenings oder von Kontaktpersonen) retrospektiv mit Antigentests getestet werden oder 2 parallele Abstriche (1x für PCR + 1x für Antigentest) erfolgen (für eine solche Studie siehe weiter unten).

Warum sollte der Zeitpunkt des Abstrichs identisch sein? Dazu sollte man sich bewusst machen, dass die Viruskinetik (Verlauf der Viruskonzentration), wie sie den meisten bekannt ist, nur einen Mittelwert darstellt. Der Verlauf der Viruskonzentration kann individuell variieren.

Siehe dazu die wertvollen Studien von Kissler et al. (der Screenshot unten stammt daraus). Eine im morgendlichen Antigentest negative Person kann abends oder am nächsten Tag "fett positiv" in der PCR sein (wobei der neuerliche Antigentest dann wahrscheinlich auch positiv wäre).

Quelle: Kissler et al.

Generell sollte man beachten, dass Antigentests mit Nasen-Rachen-Abstrich oder Nasenabstrich (bei Einmaltestungen) laut 2 einschlägigen Übersichtsarbeiten (Brümmer et al.; Dinnes et al.) im Schnitt ca. 10% der Personen mit hohen Viruslasten übersehen. In der Realität sind es sicher etwas mehr, auch wenn Selbsttest-Studien ähnlich gute Ergebnisse zeigen. Für Spuck-/Gurgel-/Lolli-Antigentests fehlen dagegen ausreichende unabhängige Daten.

Auch ein Grund, warum ich "Türöffner-Tests" bei hohen Inzidenzen - wie Herr Drosten - kritisch sehe.

V.a. im Zusammenhang mit der Variante B.1.1.7 hört und liest man anekdotisch öfters von relativ schnellen Anstiegen der Viruslast und relativ kurzen präsymptomatischen Phasen.

Eventuell könnte der Eindruck im Labor (auch) aus solchen Fälle entstanden sein (+ den sowieso ca. 10+% übersehenen Fällen mit hoher Viruslast).

Herr Drosten erwähnt im Podcast zumindest die Möglichkeit eines Zusammenhangs mit den Varianten.

Einschub: Generell haben Antigentests in Studien auch bei B.1.1.7 und B.1.351 gute Sensitivitäten bei hohen Viruslasten gezeigt (Proben stammten meistens von Symptomatischen, siehe z.B. Pickering et al., Akingba et al. oder Lee et al.).

Herr Drosten liefert jedoch auch ein m.E. plausibles "mechanistisches Modell" (Arbeitshypothese?) für eine anfängliche (systematische) Nachweisschwäche der Schnelltests:

Das Virus vermehre sich in Schleimhautzellen unter Einbau der Antigene und werde dann von diesen abgegeben, bis die Zellen absterben. Die darin als Überschuss verbleibenden Antigene (N-Protein) würden dann auf dem Abstrichtupfer landen.

Kommentar meinerseits: Natürlich wird auf dem Tupfer in der ansteckenden Phase auch intaktes (infektiöses) Virus landen. Die Pufferlösung des Schnelltests wird das Virus (größtenteils) inaktivieren und daraus das N-Protein herauslösen. Mit Blick auf die relativ kurze Einwirkzeit des Puffers ist es m.E. aber nicht unwahrscheinlich, dass relativ wenig N-Protein herausgelöst wird. (mehr dazu weiter unten)

Nun (endlich) zu den m.E. für die Fragestellung relevantesten Studien. In Smith et al. wurden Studierende und Uni-Personal (und im Positivfall deren Kontaktpersonen) alle 2-4 Tage mit einem PCR-Speicheltest gescreent. Im Positivfall (Ergebnis lag innerhalb von 12 Std. vor) erfolgten für 14 Tage täglich ein Antigentest (Nasenabstrich/NMT), zwei PCR-Tests (1x Speichelprobe + 1x Nasenabsrich) und eine Viruskultur (Nasenabstrich).

Zur Info: Eine positive Viruskultur (Virusanzucht) gilt laut RKI als "verlässlichster Hinweis auf eine Ansteckungsfähigkeit".

In Tabelle 2 sieht man, dass 11 Personen (an Tag -1) eine negative Viruskultur hatten (= wahrscheinlich noch nicht infektiös), bevor sie am nächsten Tag (Tag 0) positiv (= wahrscheinlich infektiös) ausfiel. Ich habe bei den Autor:innen angefragt, wie die Sensitivität (Empfindlichkeit) des Antigentests bei diesen 11 Personen am Tag der ersten positiven Viruskultur (Tag 0) und am Folgetag (Tag 1) ausfiel: Sie lag jeweils bei ca. 91% (10/11).

Tabelle 2 aus Smith et al.

Zudem teilte mir die Hauptautorin Rebecca Smith mit, dass die Studie weiterläuft und es aktuell für 35 Personen Daten für Tag -1 (= noch negative Viruskultur bzw. wahrscheinlich noch nicht infektiös) gibt. Für diese 35 Personen lag die Sensitivität des Antigentests an Tag 0 (= erste positive Viruskultur bzw. wahrscheinlich infektiös) bei ca. 89% (31/35) und an Tag 1 bei ca. 97% (34/35).

Der Zeitverlauf der etwaigen Symptome ist in der Studie (noch) nicht dargelegt, ist aber m.E. irrelevant, wenn es um die Frage geht, wie sensitiv der Antigentest am ersten ansteckenden Tag (= wahrscheinlich Tag 0 bzw. Tag der ersten positiven Viruskultur) und in der Folge war.

Mit Blick auf die Sensitivitäten des Antigentests für die 35 Personen an Tag 0 (89%) und Tag 1 (97%) könnte man eine Nachweisschwäche innerhalb der ersten max. 24 Std. der infektiösen Phase vermuten. Da "nur" 1x/Tag getestet wurde, kann es natürlich sein, dass der Antigentest zwischen den Tests an Tag -1 und Tag 0 nach einsetzender Ansteckungsfähigkeit (Infektiosität) für eine gewisse Zeit nicht/seltener angeschlagen wäre. So könnte es in den 3 Fällen, die erst am Tag nach der ersten Viruskultur (Tag 1) vom Antigentest erkannt wurden, sein, dass sie sich bei der Probenahme an Tag 0 gerade in dieser Zeit/Phase befunden haben.

Es wird aber deutlich, dass die möglicherweise durch den Antigentest (systematisch) verpasste infektiöse Zeit in der Studie wahrscheinlich im Schnitt max. 24 Std. (eher weniger) betrug.

Eine Limitation der Studie könnte sein, dass der (im Vergleich zum Nasen-Rachen-Abstrich) wahrscheinlich weniger sensitive Nasenabstrich (NMT) für die PCR und die Viruskultur verwandt wurde, wobei das für die infektiöse Phase weniger relevant sein dürfte (das kann man zumindest für den vorderen Nasenabstrich Turner et al. entnehmen; siehe Grafik 1C, wo negative Viruskulturen und positive IgG-Ergebnisse ausgeschlossen wurden).

Aufschlussreich für die ursprüngliche Fragestellung sind auch zwei (m.W. noch laufende) unveröffentlichte Pilotstudien vom Harvard-Epidemiologen Dr. Michael Mina.

In der einen Pilotstudie wurde auf einem Campus zeitweise täglich proaktiv mit PCR-Test (Abstrichart?) und Antigen-Selbsttest (vorderer Nasenabstrich/AN) getestet.

Die PCR schlug bei 24 Fällen (Stand Ende Januar 2021) im Schnitt 15 Std. früher an, wobei (noch) niemand Symptome beim ersten positiven Antigentest hatte. An Tag 0 (= PCR erstmals positiv) lag die Sensitivität des Antigentests bei 37%, an Tag 1 bei 85% (im Tweet unten steht abweichend 87%; korrekt/korrigiert sind es 85%) und an den 3 Folgetagen bei 100%. (Quelle: Persönliche Kommunikation; größtenteils auch auf Twitter in verschiedenen Tweets zu lesen)

Aufgrund der fehlenden Viruskultur und unbekannten Daten zur Viruslast kann man erst mal schlecht einordnen, wie wahrscheinlich es ist, dass die 24 Infizierten schon an Tag 0 (= PCR erstmals positiv) infektiös waren.

Mit nochmaligem Blick auf die Studie von Kissler et al. (siehe Screenshot) und auf die geringere (bessere) Nachweisgrenze (Limit of Detection/LoD) der PCR (in der Studie von Mina: LoD=Ct 40), die unterhalb des üblichen Schwellenwertes für Infektiosität (erfolgreiche Virusanzucht in Zellkultur) liegt (= 10^6 RNA-Kopien/ml), ist es wahrscheinlich, dass die meisten beim Test an Tag 0 noch nicht infektiös waren.

Quelle: Kissler et al.

Dass die meisten dann zwischen Tag 0 (= PCR erstmals positiv) und Tag 1 infektiös geworden sind, ist schon wahrscheinlicher.

In der anderen Pilotstudie von Michael Mina testen sich Unternehmensangehörige 3x/Woche (Mo/Mi/Fr) mit einem Antigen-Selbsttest zu Hause vor dem Gang zur Arbeit, wobei nach 3 Wochen nur Infizierte, die (noch) keine Symptome hatten, entdeckt wurden.

Zwischenfazit: Da in den Studien von Smith et al. und von Michael Mina Antigentests mit einer für die meisten Antigentests (mit Nasen-Rachen- oder Nasenabstrich) üblichen Nachweisgrenze (LoD) von um 10^6 RNA-Kopien/ml herum genutzt wurden, deuten die Studien darauf hin, dass die Tests (Spuck-/Gurgel-/Lolli-Antigentests vorbehaltlich ausgenommen) präsymptomatisch (vor Symptombeginn) gut anschlagen können und dass die möglicherweise durch die Tests (systematisch) verpasste infektiöse Zeit wahrscheinlich im Schnitt max. 24 Std. (eher weniger) beträgt.

Es gibt mittlerweile einige Studien mit (zum Testzeitpunkt) symptomlosen Infizierten. Darin zeigen sich für hohe Viruslasten (niedrige Ct-Werte) Test-Sensitiväten von 77,3-100% (siehe Screenshot), wobei man leider nicht zwischen Präsymptomatischen und (über den gesamten Infektionsverlauf) Asymptomatischen differenzieren kann, da nicht geschaut wurde, wer später ggf. noch Symptome entwickelte. Rein statistisch (bei laut Meta-Analysen ca. 20% asymptomatisch Bleibenden) dürften darunter aber auch einige Präsymptomatische gewesen sein.

Eigene zusammengestellte Tabelle. Die einzelnen Quellen sind hier einsehbar.

An dieser Stelle sei gesagt, dass es Antigentests grundsätzlich egal ist, ob man Symptome hat oder nicht, da sie auf Virusbausteine (Antigene; meist N-Protein) testen, wobei letztlich die Antigen-Konzentration in der gelösten Probe entscheidend ist (vgl. unten).

Da Herr Drosten von einer "gewisse[n] Wahrscheinlichkeit, dass der Antigentest [am Tag des Symptombeginns = Tag 0] noch nicht positiv ist" sprach und ich sowieso jede Woche für eine systematische Evidenzsynthese von Dr. Claudia Denkinger et al. die neuesten einschlägigen Studien screene, habe ich mir alle Studien angeschaut, in denen die Sensitivität des jeweiligen Anigentests für Tag 0 angegeben wurde. Über 12 Studien (u.a. von Isabella Eckerle [Berger et al.] und Florian Klein [Korenkov et al.]) hinweg ergab sich bei hoher Viruslast (≥10^5 RNA-Kopien/ml bzw Ct ≤30) für Tag 0 eine Sensitivität von ca. 95% (siehe Screenshot), wobei es sich insgesamt nur um 62 Proben handelte, da - wie Herr Drosten erwähnte - an Tag 0 kaum PCR-Abstriche stattfinden.

(Was natürlich nie auszuschließen ist, ist, dass Infizierte Symptome erst später wahrgenommen/richtig eingeordnet haben.)

Eigene zusammengestellte Tabelle. Die einzelnen Quellen sind hier einsehbar.

Mit Blick auf einzelne Studien (n=3; ; Berger et al.; Korenkov et al.; Schwob et al.) könnte man tatsächlich meinen, dass die Sensitivität an Tag 0 etwas geringer ist als an den Folgetagen, jedoch hatten hier relativ zu den Folgetagen mehr Personen (noch) eine niedrige Viruslast (<10^5 RNA-Kopien/ml), bei der die Antigentests erwartungsgemäß (noch) negativ ausfielen.

Dennoch ist es m.E. - wie Herr Drosten in der NDR Info-Podcast-Folge 68 empfahl - ratsam, bei einem negativen Antigentest am Tag des Symptombeginns noch mal am Folgetag zu testen.

Quelle: NDR Info-Podcast-Folge 68

Zu guter Letzt schauen wir uns noch eine für die ursprüngliche Fragestellung m.E. interessante Studie zur Antigen-Konzentration (N-Protein) an. Hier wurde zwischen 3 Test-Gruppen differenziert:

A) Diagnostik (Verdachtsfälle)
B) Screening (Asymptomatische, die verdachtsfrei [vermutlich regelmäßig] gescreent wurden)
C) Monitoring (bekannte Fälle)

Die Stärke der Korrelation zwischen Viruslast und Antigen-Konzentration nimmt von a) nach c) etwas ab (siehe Screenshot). Dies könnte bezogen auf die Asymptomatischen m.E. (mind.) 2 Gründe haben.

Quelle: Menchinelli et al.

Eventuell weil viele der Asymptomatischen sich in der späten Infektionsphase befanden (das kann sein, wenn man direkt zu Beginn des Screenings entdeckt wird oder bei einmaligen/unregelmäßigen Screenings), in der mit Blick auf die Monitoring-Gruppe (in der bereits bekannte Fälle noch mal getestet wurden) die Korrelation (warum auch immer) noch schwächer wird, und/oder eventuell weil sich viele in der sehr frühen Infektionsphase befanden (das ist bei regelmäßigen Screenings nicht unwahrscheinlich; das können Prä- und tatsächlich Asymptomatische sein) und der Effekt inkludiert ist, dass anfänglich im Viruslast-Anstieg weniger Antigene detektierbar sind. Die von Herrn Drosten bzw. hier im Artikel diskutierte Nachweisschwäche würde nämlich auf A- und Präsymptomatische (hier in der Studie wurde wieder nicht differenziert) gleichermaßen zutreffen.

Eine andere Studie kommt dagegen zu dem Schluss, dass die (hier m.E. mittelstarke) Korrelation zwischen Viruslast und Antigen-Konzentration (N-Protein) bei Symptomatischen und Asymptomatischen (inkl. Präsymptomatischen?) vergleichbar ist und (bei ≥10^3 RNA-Kopien/ml) darauf hindeutet, dass die RNA-Ausscheidung und die Antigen-Bildung parallel erfolgen.

Quelle: Lefever et al.

In den beiden Studien war die Nachweisgrenze der eingesetzten Antigentests übrigens niedriger (besser) als bei den üblichen Antigentests, da diese eine andere Technologie (mit Gerät) zur Quantifizierung nutzen.

Trotzdem sind m.E. mehr solcher Studien mit Proben aus regelmäßigen Screenings sinnvoll, um zu schauen, wie sich die Antigen-Konzentrationen in der frühen Infektionsphase "verhalten".

Warum ich diesen ausufernden Artikel geschrieben habe?

Um zu zeigen, dass es (weiter) sinnvoll ist, regelmäßig(!) zu testen. Bei 2 Tests pro Woche (alle 3 Tage) werden die meisten Infektionen erkannt (je öfter, desto schneller werden sie erkannt):

Antigen-Schnelltests können als Screening-Tool und zusätzliche Käsescheibe im Sinne einer Public-Health-Maßnahme helfen, ansteckende Personen und Cluster frühzeitig zu entdecken/isolieren und somit die Inzidenz zu senken.

Gif by Jon Loflin basierend auf Mina & Andersen.

Das Gif soll illustrieren, dass wir etliche Infektionsketten unterbrechen können.

Der inzidenzsenkende Effekt ist dabei additiv zu anderen Maßnahmen!

Siehe Evaluierungen zur Slowakei (auch wenn dort anfangs semi-freiwillig getestet wurde).

An der Stelle möchte ich noch auf eine Studie von Cornelia Betsch et al. basierend auf den COSMO-Daten hinweisen, die klar die regelmäßige Test-/Screening-Bereitschaft zeigt (auch mit Selbsttests, wobei das eine Preisfrage ist!), aber auch noch Aufklärungsbedarf über Nutzen und Limitationen (Aussagekraft) der Schnelltests offenbart.

Auch wenn die Isolationsbereitschaft gemäß der Studie hoch ist, wird m.E. zu Recht auf den notwendigen Isolations-Support hingewiesen (siehe dazu bei Interesse auch Cevik et al., Smith et al. oder Patel et al.).

Fazit:

Regelmäßige Schnelltests können mit guter Kommunikation und Isolationsunterstützung als Screening-Tool ein weiterer effektiver Baustein zur Pandemieeindämmung sein - auch wenn sie möglicherweise anfangs (systematisch) eine gewisse infektiöse Zeit übersehen (die obigen Daten deuten auf im Schnitt max. 24 Std. [eher weniger] hin) und generell nicht perfekt sind, was sie aber auch nicht sein müssen (siehe Screenshot).

Antigen-Schnelltests können immer nur eine zusätzliche Käsescheibe, aber dann als (m.E. noch unterschätzte und zu fördernde) Public-Health-Maßnahme sehr wirksam sein, da sie v.a. prä-, a- und minimal-symptomatische Übertragungen verhindern können (hier wird kaum mit PCR getestet), die einen großen Teil aller Übertragungen ausmachen.

Abschließend noch der wichtige Hinweis, dass hier einige Preprints (ohne Peer-Review) zitiert wurden. Ursprünglich wurde der Artikel größtenteils übereinstimmend auf Twitter veröffentlicht.

Artikelbild: ©Jono Hey - sketchplanations.com​. Lizenz: https://sketchplanations.com/licence + https://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/