Letztes Update: 09.08.2022

In diesem Artikel wird folgenden Fragen (wissenschaftlich) nachgegangen:

Wie gut funktionieren Antigen-Schnelltests bei Omikron?

Letztes Update: 09.08.2022

Vorab: Die Untersuchungen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) geben keinen Hinweis auf eine verringerte Sensitivität von Antigentests bei den Omikron-Subvarianten BA.1 und BA.2 (siehe weiter unten + Statement des PEI vom 10.6.22). Das PEI geht auch nicht von einer verringerten Sensitivität bei der Omikron-Subvariante BA.5 aus, weil diese [wie übrigens auch BA.2.75] im Vergleich zu BA.2 keine neue Mutation im N-Protein aufweist. Zudem liegen dem PEI mit Stand 6. Juli 2022 keine Hinweise auf eine verringerte Sensitivität bei der Omikron-Subvariante BA.4, die eine neue Mutation im N-Protein aufweist, vor. Studien zur Sensitivität bei BA.4 und BA.5 gäbe es (und das kann ich bestätigen) aber jeweils noch keine (Quelle: E-Mail-Verkehr vom 6. Juli 2022 mit Herrn Dr. Scheiblauer vom PEI). Für falsch-negative Ergebnisse gibt es oftmals plausible Gründe (siehe dazu ausführlicher unter Frage 3).

In 18 Laborstudien (mit in Zellkultur angezüchteten Viren, rekombinantem Protein oder Verdünnungsreihen aus Archivproben) wurde für grob geschätzt ca. 50 Antigentests bei Omikron (BA.1, BA.1.1, BA.2) eine ähnliche (in einzelnen Fällen sogar eine leicht höhere) analytische Sensitivität im Vergleich zu Delta und/oder zur "Wildtyp"-Variante festgestellt (Deerain et al., Drain et al., Goderski et al., Hardick et al., Jungnick et al., Liu et al., Mak et al., Meiners et al., Molenkamp & Igloi, Osterman et al., PEI, Regan et al., Raïch-Regué et al., Salcedo et al., Stanley et al., SSI DK, UKHSA, Weishampel et al.). In 3 anderen Laborstudien wurde für 10 Antigentests bei Omikron (BA.1) ein Trend zu einer geringeren (analytischen) Sensitivität im Vergleich zu früheren Varianten beobachtet (Beklitz et al., Rao et al., Szekely et al.), wobei die meisten dieser 10 Tests in den vorgenannten Studien (teils mehrfach) keine geringere (analytische) Sensitivität bei Omikron zeigten. Die Unterschiede in den Studienergebnissen für die teils selben Tests könnten mit unterschiedlichen Methodiken zu erklären sein.

Die Laborstudien sprechen m.E. insgesamt eindeutig dafür, dass die analytische Sensitivität der allermeisten Antigentests, die auf das N-Protein testen (das sind fast alle), bei Omikron (BA.1, BA.1.1, BA.2) ähnlich ist wie zuvor. Das heißt: Die allermeisten Antigentests erkennen bei Omikron das virale N-Protein (Antigen) ähnlich gut wie bei früheren Varianten (sofern es in der Probe in ausreichenden Mengen vorhanden ist; siehe dazu ausführlicher unter Frage 3). Das verwundert nicht, da das N-Protein bei Omikron kaum von neuen (unbekannten) Mutationen betroffen ist (gilt auch für BA.4, BA.5 und BA.2.75).

Bestätigt wird dies durch die Untersuchungen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI). Denn die Antikörper der 20 untersuchten Antigentests, für die das PEI im Labor (mit gelagerten klinischen Proben und in Zellkultur) bei Omikron (BA.1) keine veränderte (analytische) Sensitivität im Vergleich zu Delta bzw. dem "Wildtyp" feststellen konnte, binden (in 18 Fällen, in 2 Fällen lag keine Information über die Bindungsstelle vor) in nicht mutierten Regionen des N-Proteins von Omikron (BA.1 und BA.2; gilt daher auch für BA.5 und BA.2.75). Dem PEI lagen mit Stand 23.3.2022 für 406 Antigentests genauere Informationen zur Bindungsstelle (Epitop) vor. In 385 Fällen lagen diese in nicht mutierten Regionen des N-Proteins von Omikron. In 21 Fällen nutzten die Antigentests Antikörper, die möglicherweise an einer mutierten Region binden (und für 22 andere Antigentests lag nur die ungenaue Information vor, dass die Antikörper am N-Protein binden). Die Hersteller*innen, für deren Tests noch keine (genaueren) Informationen zur Bindungsstelle vorlagen oder deren Tests möglicherweise von einer Mutation betroffen sind oder auf das S-Protein testen, mussten dem PEI die Informationen nachreichen bzw. ihre Tests selbst für Omikron validieren, um auf der BfArM-Liste (für erstattungsfähige Antigentests) zu bleiben. (Hinweis: Diese Liste gibt es nicht mehr. Es gilt nur noch die gemeinsame EU-Liste.)

Wird die bei Omikron (BA.1, BA.1.1, BA.2) unveränderte analytische Sensitivität auch in prospektiven klinischen Studien (Real-Life-Studien mit frischen Proben) bestätigt? Kurze Antwort: Meines Erachtens ja (aber nur, wenn man genau hinschaut.. und trotzdem treten in der Praxis vermehrt falsch-negative Ergebnisse auf; siehe dazu ausführlicher unter Frage 3).

Lange Antwort: In 21 Real-Life-Studien (mit A- und Symptomatischen, meist Geimpften, meist Erwachsenen, aber teils auch Kindern) lag die Sensitivität der ca. 15 in den Studien genutzten Antigentests bei hohen RNA-Viruslasten (≥ 10^6 RNA-Kopien/ml, wobei oft nur Ct-Werte angegeben sind) (weiterhin) im Bereich von 85%-95% im Vergleich zur PCR, sofern für den PCR-Test und den Antigentest dieselbe(n) Abstrichart(en) genutzt wurde(n) (Adamson et al., Bezerra et al., de Michelena et al., Drain et al. (a), Drain et al. (b), Galliez et al., Garcia-Cardenas et al., Goodall et al., Kyritisi et al., Landaverde et al., Lin et al., Liu et al., Meiners et al., Samsunder et al., Schrom et al., Schuit et al., Soni et al., Suzukui et al., Tsao et al., Wang et al., Winnet et al.). By the way: Die Sensitivität lässt sich etwas erhöhen, wenn man den (vorderen) Nasenabstrich mit einem Rachenabstrich kombiniert (siehe dazu ausführlicher unter Frage 2).

2 andere Real-Life-Studien (Wagenhäuser et al., Venekamp et al.) scheinen dem auf den ersten Blick zu widersprechen:

In Wagenhäuser et al. nahm die (durchschnittliche) Sensitivität (für 3 Antigentests) bei hohen RNA-Viruslasten von der "Wildtyp"-Variante über Alpha und Delta bis hin zu Omikron kontinuierlich ab. Hierbei handelt es sich jedoch m.E. wahrscheinlich eher um eine Abnahme der Sensitivität in Folge der zunehmenden Grundimmunisierung (v.a. durch Impfung) (vgl. Meiners et al.; siehe dazu ausführlicher unter Frage 3). Dafür spricht auch, dass die analytische Sensitivität für 2 der 3 Antigentests laut mehreren Studien (Deerain et al., Jungnick et al., Meiners et al., Molenkamp & Igloi, Raïch-Regué et al., SSI DK) bei Omikron unverändert war (für den anderen Antigentest liegt keine analytische Studie vor) und dass laut PEI die Antikörper der 3 Antigentests in nicht mutierten Regionen des N-Proteins von Omikron binden. Es wäre auch nicht sinnig, zu argumentieren (das machen die Autor*innen allerdings auch nicht!), dass die Sensitivität durch immer weitere Mutationen stetig abgenommen hat, weil z.B. Omikron gar kein Derivat (Abkömmling) von Delta darstellt. By the way: Die in der Studie generell relativ* geringe Sensitivität bei hohen RNA-Viruslasten (*im Vergleich zu früheren Real-Life-Studien für die 3 Antigentests sowie im Vergleich zu aktuellen Real-Life-Studien für einen der 3 Antigentests) könnte möglicherweise damit zu erklären sein, dass viele der in der Studie ins Krankenhaus aufgenommenen Patient*innen trotz hoher RNA-Viruslast nicht mehr ansteckend waren, weil sie sich (und das ist bei aufgenommenen COVID-19-Patient*innen, aber auch bei asymptomatischen Patient*innen bzw. Zufallsbefunden wahrscheinlicher) in einem späten Stadium der (akuten) Infektion befunden haben, wo neutralisierende Antikörper (durch Infektion und/oder Impfung) die Infektiosität reduzieren (z.B. van Kampen et al. i.V.m. Ke et al., Luna-Muschi et al.).

In Venekamp et al. haben asymptomatische, überwiegend geimpfte Personen, während Omikron dominant war, einen Selbsttest mit Nasenabstrich durchgeführt, wobei die Sensitivität der 3 in der Studie genutzten Antigentests bei mittelhohen und hohen RNA-Viruslusten (≥5,2 RNA-Kopien/ml) im Schnitt zwischen 40-50% lag. Jedoch wurden Asymptomatische, die kurz vorher einen positiven Selbsttest hatten, ausgeschlossen. Das führt zu einem Bias (Verzerrung) in Richtung erhöhter falsch-negativer Ergebnisse - v.a. weil wahrscheinlich einige der Infizierten, die vorher keinen positiven Selbsttests hatten, innerhalb der letzten 7 Tagen ebenfalls einen Selbsttest durchgeführt hatten (siehe Tabelle 1 in der Studie). By the way: In der entsprechenden Studie der Autor*innengruppe mit Symptomatischen (Schuit et al.) wurden Personen mit vorherigem positiven Selbsttest nicht ausgeschlossen. Schließt man die asymptomatischen Personen mit vorherigem positiven Selbsttest ein, erhöht sich die Sensitivität bei (mittel)hohen Viruslasten auf im Schnitt 60-70% (siehe Supplementary Material, Tabelle S2). Dass die Sensitivität bei (mittel)hohen Viruslasten im Vergleich zu Symptomatischen (Schuit et al.) geringer ist, könnte folgende 2 Gründe haben: Erstens ist die Wahrscheinlichkeit, dass Asymptomatische sich in einem späten Stadium der (akuten) Infektion, wo man trotz hoher RNA-Viruslasten oft nicht mehr ansteckend ist (siehe oben bzw. ausführlicher unter Frage 3), testen generell höher als bei Symptomatischen - auch weil Asymptomatische wahrscheinlich im Schnitt etwas kürzer ansteckend sind (Hay et al.). Zweitens ist es (und das ist kein Gegensatz) nicht unwahrscheinlich, dass sich (zudem) mehr Asymptomatische (oft wahrscheinlich Präsymptomatische) in der sehr frühen Infektionsphase, in der die Antigen-Konzentration trotz hoher (möglicherweise bereits ansteckender) RNA-Viruslast oft noch nicht ausreichend ist (siehe dazu ausführlicher unter Frage 3), getestet haben, da viele Infizierte wahrscheinlich Kontaktpersonen waren (siehe Tabelle 1). Eine generelle Limitation der Studie, die zu einer wahrscheinlich unterschätzten Sensitivität der Antigentests führt, ist, dass für den PCR-Test in der Studie ein Rachenabstrich mit einem Nasen- oder einem Nasen-Rachen-Abstrich kombiniert, beim Selbsttest aber nur ein Nasenabstrich durchgeführt wurde. Hätte man beim Selbsttest auch 2 Abstriche kombiniert, wäre die durchschnittliche Sensitivität wahrscheinlich etwas höher gewesen (siehe dazu ausführlicher unter Frage 2).

An der Stelle noch ein Kommentar zu der anderen Studie der Autor*innengruppe mit (zu ca. 80% geimpften) Symptomatischen (Schuit et al.): Hier wurde die Sensitivität derselben 3 Antigen-Selbsttests mit Nasenabstrich (wie in Venekamp et al.) in Kalenderwoche (KW) 51 des Jahres 2021 (29% Omikron-Anteil) mit der in KW 3 (>90% Omikron-Anteil; gilt für 2 der 3 Tests) bzw. mit der in KW 5 (99% Omikron- bzw. >95% BA.1-Anteil; gilt für einen der 3 Tests) des Jahres 2022 verglichen. Dabei nahm die Sensitivität bei mittelhoher und hoher RNA-Viruslast (≥10^5,2 RNA-Kopien/ml) jeweils (statistisch nicht signifikant) ab. Was dagegen spricht, dass die Sensitivitätsabnahme Omikron-bedingt ist, ist, dass die Sensitivität nach KW51 2021 erst jeweils abnahm und dann (mit weiter zunehmenden Omikron-Anteil) bis KW 3 bzw. 5 2022 jeweils wieder zunahm (siehe Studiengrafik 3). Da die Nachweisgrenze der meisten Antigentests bei ca. 10^6 RNA-Kopien/ml liegt, kann es sein, dass es mal mehr, mal weniger Infizierte mit RNA-Viruslasten um die Nachweisgrenze herum gab (v.a. zwischen 10^5,2 und 10^6 RNA-Kopien/ml), wo der Antigentest oft (noch oder wieder) negativ ausfällt (die Information kann man der Studie leider nicht entnehmen, da nicht weiter nach RNA-Viruslast differenziert wurde). Dies könnte aus mit der Zeit unterschiedlichen Testverhalten, auch infolge zeitweiser begrenzter/ausgelasteter Testkapazitäten, resultieren (siehe auch Diskussionsteil im Preprint): Tritt eine neue Variante auf, lässt man sich wahrscheinlich tendenziell früher testen, also v.a. bei Geimpften wahrscheinlich oft vor dem Viruslast-Gipfel (siehe dazu ausführlicher unter Frage 3) (→ Sensitivität nimmt im Schnitt ab), bei ausgelasteten Testkapazitäten findet der Test im Schnitt später statt, also v.a. bei Geimpften wahrscheinlich öfters bei dann höherer Viruslast (→ Sensitivität nimmt im Schnitt wieder zu). Zudem wurden auch hier in den Wochen KW 51 2021 bis KW 3 bzw. 5 für den PCR-Test ein Rachenabstrich mit einem Nasen- oder einem Nasen-Rachen-Abstrich kombiniert, während der Selbsttest nur mit Nasenabstrich erfolgte. In den KW 4-6 2022 (die nicht in den obigen Vergleich über die Zeit eingingen) hat man dann testweise bei 2 Selbsttests ebenfalls den Rachen- und Nasenabstrich kombiniert, wodurch sich die Sensitivität bei (mittel)hohen RNA-Viruslasten im Schnitt um ca. 5-10%-Punkte erhöhte. Sollte Omikron etwas früher im Rachen nachweisbar sein als Delta (siehe dazu ausführlicher unter Frage 2), könnte das auch (teils) eine Erklärung für die mit der Zeit (kurzzeitig) abnehmende Sensitivität der Selbsttests mit Nasenabstrich (im Vergleich zum PCR-Test inkl. Rachenabstrich) sein, weil man sich - wie oben dargestellt - bei Auftreten einer neuen Variante wahrscheinlich tendenziell früher testet.

Einer der verlässlichsten Hinweise auf eine potenzielle Infektiosität (Ansteckungsfähigkeit) ist eine positive Viruskultur (= erfolgreiche Virusanzucht). In 3 prospektiven klinischen Studien (mit frischen Proben) lag die Sensitivität der 3 Antigentests im Vergleich zur Viruskultur bei Durchbruchsinfektionen mit Omikron (BA.1, BA.1.1) bei jeweils 100% (Cosimi et al., Lohse et al., Luna-Muschi et al.), wobei die Stichprobe jeweils relativ klein war und die Antigentests jeweils erst ein paar Tage nach dem Symptombeginn und/oder nach einem positiven PCR-Test erfolgten. In (retrospektiven) Laborstudien (mit zwischengelagerten Proben) lag die durchschnittliche Sensitivität bei Omikron-Durchbruchsinfektionen (v.a. BA.1, BA.1.1) dagegen bei 56,2% (7 Antigentests: Range 20-96,7%; Beklitz et al.), 78% (1 Antigentest; Boucau et al.) und 92,9% (4 Antigentests; Hardick et al. 2022) im Vergleich zur Viruskultur, wobei die Behandlung, der Transport und/oder die Lagerung der Proben in den Studien zu einer verminderten Sensitivität geführt haben könnten (siehe unten den Abschnitt nach dem Fazit).

FAZIT: Sowohl Laborstudien (analytische Studien) als auch Real-Life-Studien (prospektive klinische Studien) lassen m.E. insgesamt keine veränderte Sensitivität bei Omikron (BA.1, BA.1.1, BA.2) erkennen. Dennoch kommt es mit der Zeit vermehrt zu (erklärbaren) falsch-negativen Ergebnissen (siehe dazu ausführlicher unter Frage 3), die den Anschein erwecken könnten, dass die Sensitivität bei Omikron geringer sei.

Nur der Vollständigkeit halber möchte ich hier noch Laborstudien erwähnen, die die Sensitivität von Antigentests (retrospektiv) mit (zwischen)gelagerten Proben untersucht haben. Diese haben jedoch - wie unten dargestellt - methodisch bedingt einige Limitationen, was zu einer geringe(re)n Aussagekraft führt (im Vergleich zu prospektiven klinischen Studien mit frischen Proben).

In einigen retrospektiven Laborstudien zeigte sich für verschiedene Antigentests (bei hohen RNA-Viruslasten) eine ähnliche Sensitivität bei Omikron (BA.1, BA.1.1, BA.2) (fast immer) im Vergleich zu Delta (Bayart et al., Beklitz et al., Hardick et al., Jungnick et al., Kanjilal et al. (a), Kanjilal et al. (b), Medoro et al., Ostermann et al., PEI, Uster et al.), während sich in einzelnen retrospektiven Laborstudien für einige Antigentests (teils für dieselben wie in den zuvorgenannten Studien) eine geringere Sensitivität ergab (Beklitz et al., Ostermann et al.).

Obgleich nicht alle nachfolgenden Limitationen auf jede retrospektive Laborstudie zutreffen, sei allgemein dazu gesagt: Durch die Nutzung eines VTM (Virustransportmediums), UTM (Universaltranspotmediums) oder Ähnliches (z.B. NaCl, PBS) zwecks Transport/Lagerung der Probe kann es je nach Transportmedium und je nach Antigentest (die Tests nutzen unterschiedliche Antikörper) zu einem Abbau der (nachzuweisenden) viralen Antigene (bei unveränderter RNA-Viruslast!) (Oguri et al.) und/oder zur Inaktivierung der (nachweisenden) Test-eigenen Antikörper kommen (Zhou et al.). Darüber hinaus kann ein Transportmedium - je nach Menge des Aliquots (= Teilmenge einer Probe) - die Pufferlösung des Tests verdünnen und somit die Test-Sensitivität verringern (Kenyeres et al., Perchetti et al.). Ferner kann eine vorherige Virusinaktivierung durch Hitze die Sensitiviät negativ beeinträchtigen (Zhou et al.). Ein oder mehrere Frost-/Auftauzyklen können die Antigen-Konzentration ebenfalls reduzieren, eine kühle Lagerung für bis zu 1 Woche dagegen wahrscheinlich eher nicht (Scheiblauer et al.). Erst recht, wenn man nach der Aufnahme der Probe in ein Transportmedium und nach der Lagerung bzw. nach dem Auftauen nicht noch mal die RNA-Viruslast misst, kommt es wahrscheinlich zu einer Unterschätzung der Sensitivität der Antigentests, weil die RNA-Konzentration ebenfalls durch die Transport-/Lagerbedingungen abnehmen kann. Generell kann/sollte man aus retrospektiven Studien keine realen/klinischen Sensitivitäten von Antigentests ableiten, man kann mit solchen Studien maximal* die Sensitivität verschiedener Antigentests unter möglichst identischen Bedingungen miteinander vergleichen (Beklitz et al.) (*wie gesagt könnten die Tests unterschiedlich mit einem VTM o.Ä. interagieren). Vergleicht man zudem die Sensitivität bei unterschiedlichen Varianten auf Basis von unterschiedlichen Proben, sollte man die Proben möglichst matchen (vergleichbar machen). Und zwar in Bezug auf die RNA-Viruslast, das genutzte VTM o.Ä., die Lagerung (Temperatur und Zeit, wobei Letzteres praktisch kaum möglich ist), die Abstrichart, den Impf- und/oder Genesenenstatus (idealerweise inkl. der vergangenen Zeit seit der letzten Impfung/Infektion) sowie den Symptomstatus bzw. den Tag der Probenahme (nach Symptombeginn/Exposition). Warum einige der genannten Punkte relevant sein könnten, ist der Antwort auf Frage 3 zu entnehmen.

Ist Omikron im Rachen (per Antigentest) früher/besser nachweisbar?

Letztes Update: 16.07.2022

Vorab ein wichtiger Hinweis: Dies stellt keine Empfehlung dar, Schnell-/Selbsttests abweichend von der Gebrauchsanweisung zu verwenden.

Zunächst gab es anekdotische Hinweise darauf, dass Antigentests mit einem (zusätzlichen) Rachenabstrich früher anschlagen als (nur) mit einem Nasenabstrich. Die gab es jedoch bei den letzten Varianten jeweils auch. Hier besteht immer die Gefahr eines "reporting bias" (also einer Verzerrung dadurch, dass hauptsächlich nur dann berichtet wird, wenn es Auffälligkeiten gibt).

In der Studie von Schrom et al. wurde bei 115 Personen (Symptom- und Impfstatus unklar) ein Nasen- und ein separater Rachenabstrich, jeweils für einen Antigen- und einen PCR-Test, abgenommen. Der Antigentest mit alleinigem Nasenabstrich hat 85,7% und der Antigentest mit alleinigem Rachenabstrich hat nur 46,9% der Omikron-Infizierten (BA.1, BA.1.1) mit hohen RNA-Viruslasten (Ct-Wert <30) in der Nase und/oder dem Rachen erkannt (siehe Bild unten). Kombiniert man die Ergebnisse beider Abstriche, wurden 89,8% der Personen mit hoher RNA-Viruslast erkannt (also nur <5% mehr im Vergleich zum alleinigen Antigentest mit Nasenabstrich).

Sensitivität eines Antigentests beim Nasen- (links) oder Rachenabstrich (Mitte) oder bei Kombination beider Ergebnisse (bei hohen RNA-Viruslasten in der Nase und/oder im Rachen). Quelle: Schrom et al. (Grafik stammt aus dem Preprint!)

Es handelte sich jedoch um keine Verlaufsstudie. Sprich: Von jeder Person wurden nur einmalig, also zu einem einzigen Zeitpunkt, Abstriche abgenommen (und nicht über mehrere Tage). Deshalb kann man aus der Studie nicht herauslesen, ob der Rachen- oder der Nasenabstrich am Anfang der Infektion bzw. Infektiosität möglicherweise (im Schnitt) früher anschlägt. Da aber der alleinige Rachenabstrich bei hohen RNA-Viruslasten (in Rachen und/oder Nase) deutlich seltener anschlug als der alleinige Nasenabstrich, sollte m.E. beim Schnelltesten via Antigentest kein alleiniger Rachenabstrich erfolgen. Auffällig ist auch, dass beim PCR-Test mit Rachenabstrich nur 58 und mit Nasenabstrich 92 Infizierte erkannt wurden (siehe Tabelle 4 in der Studie). Das spricht für eine unterschiedliche Viruskinetik (zeitlicher Verlauf der Viruslast) in Rachen und Nase. Unabhängig davon, ob die RNA-Viruslast im Rachen eventuell früher höher ist als in der Nase, sprechen die obigen Daten dafür, dass die Viruslast im Rachen im Schnitt (merklich) früher wieder abfällt als in der Nase (vgl. auch  Cornette et al., Lin et al., Winnett et al. (a), Winnett et al. (b)).

In der Studie von Goodall et al. lag dagegen die Sensitivität der kombinierten Ergebnisse beider Abstriche (Nasen- und separater Rachen-Selbstabstrich) bei asymptomatischen Omikron-Infizierten (wahrscheinlich BA.1; Impfstatus unklar) eindeutig höher (88,7% bzw. 95,1% → das Ganze wurde für 2 Antigentests unterschiedlicher Marken durchgeführt) als die Sensitivität des alleinigen Nasen- (64,5% bzw. 78,1%) oder Rachen-Selbstabstrichs (64,5% bzw. 63,4%) (siehe Tabelle unten). Zusätzlich bzw. entsprechend zeigte sich, dass der kombinierte Rachen- und Nasen-Selbstabstrich (also beide Abstriche hintereinander für denselben Antigentest) ebenfalls eindeutig sensitiver war (81,6%) als der alleinige Nasen-Selbstabstrich (68,4%).

Sensitivität zweier Antigentests mit Nasen- und/oder Rachenabstrich im Vergleich zum PCR-Test. Quelle: Goodall et al. (Tabelle stammt aus dem Preprint!)

Da es sich wieder um keine Verlaufsstudie handelt, kann man aus der Studie wieder nicht herauslesen, ob der Rachen- oder der Nasenabstrich am Anfang der Infektion bzw. Infektiosität möglicherweise (im Schnitt) früher anschlägt. Da der (alleinige) Nasenabstrich aber hier (zumindest bei einem der beiden untersuchten Antigentests) erneut im Schnitt besser abschnitt als der (alleinige) Rachenabstrich und sich mutmaßlich einige der Infizierten (die allesamt keine Symptome berichteten) in der präsymptomatischen Phase (= frühe Infektionsphase vor Symptombeginn) befanden, könnte das ein Hinweis darauf sein, dass der Rachenabstrich, wenn, dann im Schnitt nicht viel früher (eher Stunden als Tage) beim Antigentest positiv wird als der Nasenabstrich. By the way: In der Studie wurden angeleitete und überwachte Selbstabstriche durchgeführt: Nur 6% lehnten Selbstabstriche von vorherein ab. Der Rachen-Selbstabstrich wurde meist korrekt durchgeführt (nur selten musste von außen verbal korrigiert werden). Zwar gab es oft einen Würgereiz (was normal ist), aber nur eine Person (von 1345) erbrach.

In der Human-Challenge-Studie von Killingley et al. haben sich 18 ungeimpfte Personen mit der "Wildtyp"-Variante infiziert. Von diesen wurde über den gesamten Infektionsverlauf täglich (mindestens) ein Nasen- und ein separater Rachenabstrich abgenommen. Diese wurden jeweils mit einem PCR-Test, einem Antigentest und in Zellkultur (auf "lebendes" Virus) getestet. Obwohl die virale RNA (per PCR-Test) und das Virus (in der Zellkultur) im Rachen jeweils im Schnitt etwas früher (im Median ca. 18 Stunden) nachweisbar war als in der Nase, schlug der Antigentest mit Abstrich aus der Nasenmuschel im Median genauso früh an wie der Antigentest mit Rachenabstrich (an Tag 4 nach Infektion; siehe unten im Bild den Graphen a). Das liegt vermutlich daran, dass im Rachen eine hohe, vom Antigentest zuverlässig nachweisbare Viruslast (10^6 RNA-Kopien/ml) im Schnitt nur weniger als 12 Stunden früher vorlag als in der Nase (siehe Studiengrafik 2, die hier nicht abgebildet ist). By the way: Die Antigentests schlugen im Median ca. 24-48 Stunden nach dem ersten positiven PCR-Test (Graph b) bzw. im Median innerhalb der 24 Stunden nach der ersten positiven Zellkultur (Virusanzucht) an (Graph c).

Sensitivität eines Antigentests (LFA) mit Nasen- oder Rachenabstrich im Vergleich zum PCR-Test bzw. zur positiven Zellkultur (FFA). Siehe für Beschreibung den vor- und nachstehenden Text. Quelle: Killingley et al.

Über den gesamten Infektionsverlauf gesehen war die Sensitivität des Antigentests mit Nasenabstrich (im Vergleich zum PCR-Test/zur positiven Viruskultur) höher als die des Antigentests mit Rachenabstrich, wobei die Sensitivität bei Kombination der Ergebnisse beider Abstriche minimal höher war als beim alleinigen Nasenabstrich (siehe im Bild oben die Graphen f und g).

Da die virale RNA (bei Ungeimpften) zumindest auch beim "Wildtyp" (aus dem sich Omikron wahrscheinlich entwickelt hat) im Schnitt etwas früher im Rachen als in der Nase, dafür aber im Schnitt etwas höher und länger in der Nase als im Rachen nachweisbar war, könnte es sich eventuell eher um ein SARS-CoV-2-spezifisches als um ein Omikron-spezifisches Phänomen handeln.

So wurde auch im Preprint von Zwart et al. festgestellt, dass der kombinierte Rachen- und Nasenabstrich bei im Gesundheitsbereich durchgeführten Antigen-Selbsttests schon in der Zeit vor der Alpha-Variante etwas sensitiver war als der alleinige Abstrich aus der Nasenmuschel (insgesamt im Schnitt ca. 10% bzw. bei hohen RNA-Viruslasten im Schnitt ca. 20%).

Zudem gab es - wie eingangs erwähnt - bei jeder neuen Variante anekdotische Hinweise darauf, dass der (zusätzliche) Rachenabstrich die Sensitivität im Schnitt etwas erhöhen könnte.

Im Preprint von Lin et al. haben 3 mit Omikron-Infizierte (wahrscheinlich BA.1; Impfstatus unklar) täglich über 8-11 Tage ab Tag 1 nach Symptombeginn eine selbst abgenommene Probe aus der vorderen Nase, aus dem Rachen und aus dem Mund (Speichel bzw. Spucke) abgegeben. Diese wurden jeweils mit einem quantitativen Antigen- und einem PCR-Test getestet. Es zeigte sich, dass sowohl die Antigen-Konzentration als auch die RNA-Viruslast (hier als Ct-Wert angegeben, der antiproportional zur Viruslast verläuft) durchschnittlich bzw. zu fast allen Zeitpunkten in der Nase höher war als im Rachen oder Speichel:

Antigen- (links) und RNA-Konzentration (Ct-Wert; rechts) von selbst abgenommen Proben aus dem Mund (saliva; blau), dem Rachen (OP; rot) und der Nase (AN; grün). Auf der X-Achse: positiver (+) bzw. negativer (-) Antigen-Selbsttest (Probenart unklar). Quelle: Lin et al.

Eine Limitationen könnte sein, dass es sich um selbst abgenommene Proben handelte (und daher v.a. die Antigen- und RNA-Konzentration im Rachen eventuell unterschätzt ist). Zusätzlich wurden auch Antigen-Selbsttests zu Hause (Probenart unklar) durchgeführt. Der Selbsttest war bei einer Person bereits vor Symptombeginn (siehe oben Diagramm B), bei einer Person am Tag des Symptombeginns (siehe Diagramm A) und bei einer Person einen Tag nach Symptombeginn (siehe Diagramm C; der PCR-Test war am Tag des Symptombeginns auch noch negativ!) erstmals positiv (siehe das "+" und "-" auf der X-Achse in den Diagrammen oben). Zwei der drei Personen haben danach täglich weiter (selbst)getestet. Die Selbsttests waren in der Folge bei hohen RNA-Viruslasten konstant positiv. Insgesamt kann man aus dieser Studie wieder (nur) ableiten, dass der Nasen(selbst)abstrich beim Schnelltesten via Antigentest über den gesamten Infektionsverlauf gesehen wahrscheinlich im Schnitt am sensitivsten ist.

Im Preprint von Schuit et al. zeigte der kombinierte Rachen- und Nasen-Selbstabstrich bei 2 Antigen-Selbsttests eine im Schnitt um ca. 5-10%-Punkte erhöhte Sensitivität bei (mittel)hohen Omikron(BA.1)-Viruslasten (im Rachen und im Nasen-Rachen-Raum bzw. in der Nase) im Vergleich zum alleinigen Nasenabstrich (gut 80% waren vollständig geimpft).

Im Preprint von Winnet et al. haben Kontaktpersonen täglich u.a. eine selbst abgenommene Probe aus der vorderen Nase und dem Rachen für den PCR-Test abgegeben und zusätzlich einen Antigen-Selbsttest mit vorderem Nasenabstrich durchgeführt (es handelt sich also um eine Verlaufsstudie). In die Auswertung wurden 17 mit Omikron (BA.1, BA.1.1) infizierte (geimpfte) Personen eingeschlossen, die bei mindestens einem der ersten Tests noch negativ waren und sich somit wahrscheinlich am Anfang der Infektion befunden haben (bei 8 Personen waren alle ersten Tests negativ). Das Virus war in 6 Fällen früher im Rachen und in 2 Fällen früher in der Nase per PCR-Test nachweisbar (in 9 Fällen am selben Tag; siehe Studiengrafik 3). Eine hohe RNA-Viruslast (≥10^6 RNA-Kopien/ml) wurde in 8 Fällen zuerst im Rachen und in ebenfalls 8 Fällen zuerst in der Nase gemessen (in einem Fall am selben Tag; siehe Studiengrafik 4C). In den 8 Fällen, wo eine hohe RNA-Viruslast zuerst im Rachen erreicht war, schlug der Antigen-Selbsttest mit Nasenabstrich im Schnitt ca. 1-2 Tage später an. Basierend auf den Verlaufssdaten aus der Studie müsste ein Antigen(selbst)test mit Nasenabstrich bei einer (gewöhnlichen) Nachweisgrenze von 10^6 RNA-Kopien/ml theoretisch im Schnitt zu 73% anschlagen (in der Studie waren es ca. 70%), wenn bei Omikron (BA.1, BA.1.1) die RNA-Viruslasten in der Nase, im Rachen und/oder im Speichel hoch sind. Bei einem kombinierten Rachen- und Nasen-(Selbst)Abstrich dagegen wären es theoretisch im Schnitt 95%.

FAZIT: Ein kombinierter Rachen- und Nasen(selbst)abstrich zeigte in einzelnen prospektiven klinischen Studien (Real-Life-Studien) bei Omikron (BA.1, BA.1.1), aber auch bereits beim "Wildtyp", eine im Schnitt um ca. 5-20%-Punkte erhöhte Sensitivität im Vergleich zum alleinigen Nasen(selbst)abstrich. Mangels Verlaufsstudien (Längsschnittstudien) für Omikron, in denen ein Antigentest mit Nasen- und parallel zusätzlich ein Antigentest mit Rachenabstrich durchgeführt wurde, ist unklar, ob Omikron im Rachen per Antigentest im Schnitt früher nachweisbar ist. Die Längsschnittstudien von Lin et al. und Winnet et al. und die vorhandenen Querschnittsstudien für Omikron (BA.1, BA.1.1) sowie die Human-Challenge-(Verlaufs-)Studie mit dem "Wildtyp" lassen vermuten, dass das Virus zwar im Schnitt etwas früher im Rachen per PCR-Test, aber im Schnitt nicht merklich früher per Antigentest nachweisbar ist (so kann es sein, dass mal der Nasen- und mal der Rachenabstrich beim Antigentest früher anschlägt). Ferner sprechen die vorgenannten Studien dafür, dass der alleinige Nasen(selbst)abstrich über den gesamten Infektionsverlauf gesehen beim Schnelltesten via Antigentest im Schnitt sensitiver ist als der alleinige Rachen(selbst)abstrich.

Wann und warum kommt es zu falsch-negativen Antigentest-Ergebnissen?

Letztes Update: 16.07.2022:

Grundsätzlich ist bekannt, dass die Nachweisgrenze der meisten Antigentests im oder um den Bereich der (bisher bekannten) Infektiositätsschwelle (= RNA-Viruslast, ab der man i.d.R. in Zellkultur "lebendes" Virus anzüchten/nachweisen kann) herum liegt (z.B. Cubas-Atienzar et al., Deerain et al., Kontogianni et al.). Das heißt einerseits, dass die meisten Antigentests gut (wenn auch nicht perfekt) bei hohen, potenziell ansteckungsfähigen RNA-Viruslasten anschlagen (z.B. Brümmer et al., eigener Review). Andererseits kommt es daher bei geringen bis mittleren, i.d.R. jedoch nicht ansteckungsfähigen RNA-Viruslasten meist zu falsch-negativen Ergebnissen (im Vergleich zum PCR-Test). Während Letzteres nach hinten raus (wenn man nicht mehr ansteckend ist) weitgehend irrelevant ist, kann ein falsch-negatives Ergebnis im Viruslast-Anstieg (wenn man noch nicht ansteckend ist) eine falsche Sicherheit bedeuten. Auch wenn Antigentests ein gutes Tool darstellen, um Positive bzw. potenziell Ansteckende zu entdecken, sollte daher bzw. generell bitte beachtet werden, dass ein negativer Antigentest nie eine Infektion ausschließen kann!

Was sind weitere Hintergründe für falsch-negative Ergebnisse bei Antigentests?

  1. Bei Vorimmunisierten (durch Impfung und/oder Infektion) beginnen die Symptome aufgrund der schnelleren Immunreaktion im Schnitt offensichtlich früher (vgl. Landon et al., Meiners et al.). Dementsprechend wird der Viruslast-Peak (Gipfel) bei Geimpften im Schnitt wahrscheinlich erst nach Symptombeginn erreicht (Marking et al., Takahasi et al., Townsley et. al., Winnett et al. (a), Winnett et al. (b)). Dadurch kommt es in den ersten Tagen nach Symptombeginn bei Geimpften/Genesenen wahrscheinlich häufig(er) zu falsch-negativen Ergebnissen, weil die RNA-Viruslast bzw. die Antigen-Konzentration noch nicht hoch genug (oft noch nicht ansteckend) ist. Daher bitte trotz negativem Antigentest bei bzw. kurz nach Symptombeginn in den nächsten Tagen weiter testen!

  2. Bei Vorimmunisierten ist die Sensitivität der Antigentests bezogen auf dieselbe RNA-Viruslast möglicherweise im Schnitt geringer als bei Immunnaiven (siehe v.a. Studiengrafik 5B in Meiners et al.). Eine mögliche Erklärung (u.a. von Victor Corman) dafür ist, dass bei Grundimmunisierten wahrscheinlich weniger Zellen infiziert werden (vgl. Mostaghimi et al.), wodurch die Antigen-Konzentration im Verhältnis zur RNA-Konzentration stärker abnehmen würde*. Damit zusammenhängend sind Geimpfte/Geboosterte jedoch gleichzeitig (auch bei Omikron) für x Monate weniger/seltener ansteckend als Immunnaive (Madewell et al., Puhach et al., Peña-Hernández et al.; gilt wahrscheinlich auch für Genesene). Abgesehen von einer potenziellen (eher kleinen) "Sensitivitätslücke" zu Beginn der Infektiosität (siehe unten) sollten Antigentests also auch bei Geimpften/Geboosterten bei potenzieller Ansteckungsfähigkeit gut (zu im Schnitt 85-95%) anschlagen (Cosimi et al., Luna-Muschi et al.).

    *Hintergrund: Das Verhältnis von N-Protein (= Antigen, auf das fast alle Antigentests testen) zu RNA fällt in infizierten Zellen wahrscheinlich zugungsten von N-Protein aus. Auch wenn der RNA-Viruslast-Peak bei Geimpften und Ungeimpften (mittlerweile) ähnlich ist, ist (auch) die Fläche unter der RNA-Viruslast-Kurve (AUC) bei Geimpften wahrscheinlich kleiner (Kissler et al.). Dafür, dass bei infizierten Geimpften weniger (freies) N-Protein verfügbar ist, spricht laut Victor Corman, dass hier auch die Konzentration der gegen das N-Protein gerichteten Antikörper geringer ausfällt (Whitaker et al., Follmann et al.).

  3. Es ist gut möglich, dass die Sensitivität der Antigentests bezogen auf dieselbe RNA-Viruslast am Anfang der Infektion noch geringer ist als im weiteren Verlauf der Infektion (siehe v.a. Studiengrafik 5A in Meiners et al.). Eine mögliche Erklärung (u.a. von Christian Drosten) für diese "Sensitivitätslücke" ist, dass es anfangs wahrscheinlich noch nicht genug infizierte, abgestorbene Schleimhautzellen, die mit N-Protein beladen sind, gibt* (Meiners et al.). In Verlaufsstudien (Längsschnittstudien) mit Ungeimpften, wo täglich Proben für den PCR-Test, den Antigentest und die Viruskultur (Virusanzucht) genommen wurden, schlugen die Antigentests (beim "Wildtyp" und Alpha) immerhin im Schnitt erstmals innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem erstmaligen Nachweis von "lebendem" Virus an (Killingley et al., Ke et al., Smith et al.). Die anfängliche infektiöse Phase ("Sensitivitätslücke"), die die Antigentests also grundsätzlich verpassen (würden), dürfte im Schnitt wahrscheinlich eher ≤24 Stunden als mehrere Tage betragen. Zwei Preprints von Soni et al. und Winnet et al. mit Selbsttests deuten zumindest darauf hin, dass das bei Omikron (BA.1, BA.1.1) und Geimpften (bezogen auf die Erkennung von potenziell infektiösem Virus in der Nase) nicht sehr anders ist.

    *Hintergrund: Aus abgestorbenen (nicht mehr intakten) Zellen wird wahrscheinlich mehr N-Protein (Antigen) detektierbar sein als aus infizierten, aber noch intakten (lebenden) Zellen oder Virionen, die erst durch den Lysepuffer des Antigentests "aufgebrochen" werden müssen.

  4. Da sich die Viruskinetik (zeitlicher Verlauf der RNA-Viruslast) in Nasenrachen (Nasopharynx), Mundrachen (Oropharynx), Nase und Speichel offenbar unterscheidet (Wildtyp: Killingley et al., Alpha: Ke et al., Omikron: Cornette et al, Lin et al., Winnett et al. (a), Winnett et al. (b)) kann es sein, dass die RNA-Viruslast bzw. die Antigen-Konzentration in einem Kompartiment bereits (oder noch) ausreichend ist, damit der Antigentest anschlägt, in einem anderen aber noch nicht (oder nicht mehr). Ein kombinierter Rachen- und Nasenabstrich z.B. erhöht (auch) aus diesem Grund die Sensitivität der Antigentests im Schnitt um ca. 5-20%-Punkte (siehe dazu ausführlicher unter Frage 2). Wichtig: Die RNA-Viruslast und damit auch die Antigen-Konzentration im Speichel ist wahrscheinlich oft nicht bzw. nur für einen relativ kurzen Zeitraum ausreichend (Cornette et al., Ke et al., Lai et al., Lin et al. Kritikos et al., Savela et al., Winnett et al. (a), Winnett et al. (b)), damit Antigentests (Spuck- und Lollitests) zuverlässig anschlagen können.

  5. Christian Drosten wies darauf hin, dass es (wahrscheinlich ähnlich wie bei Influenza) bei bereits (Mehrfach)Infizierten sein könnte, dass Antikörper in der abgenommenen (Nasen-)Probe, die sich gegen das N-Protein (Antigen) richten (und ausschließlich nach Infektion, nicht nach Impfung gebildet werden!), die Testreaktion stören könnten, indem sie die Bindungsstellen (Epitope) im N-Protein für die (das Antigen nachweisenden) Antikörper der Antigentests teils belegen. Zwar wurde in einzelnen Studien eine (mal mehr, mal weniger) geringere (Gesamt-)Sensitivität von Antigentests bei vorher Infizierten festgestellt (Schuit et al. (a), Schui et al. (b), Venekamp et al.), jedoch wurde in keinem Fall nach RNA-Viruslast (oder gar Viruskultur-Positivität) differenziert, so dass die Daten nicht aussagefähig zur Überprüfung der Hypothese sind (das merkt man schon daran, dass in einem Fall die Gesamt-Sensitivität bei vorher Infizierten sogar höher war).

  6. In einem späten Stadium der (akuten) Infektion kommt es häufig(er) vor, dass man trotz hoher RNA-Viruslast in Folge neutralisierender Antikörper (durch Infektion und/oder Impfung) nicht mehr ansteckend ist, so dass Antigentests nicht mehr anschlagen (z.B. van Kampen et al. i.V.m. Ke et al., Luna-Muschi et al.).

  7. Die Abstrichqualität spielt ebenfalls, aber m.E. eine weniger große Rolle als anfangs befürchtet - zumindest bezogen auf den vorderen Nasenabstrich, der für sich genommen bereits eine relativ gute Sensitivität bei hohen RNA-Viruslasten aufweist (siehe weiter oben bzw. Brümmer et al.), weil diesen selbst Kinder relativ zuverlässig selbst durchführen können (Altamirano et al., Waggoner et al.). Aber auch der Rachen-Selbstabstrich wird von Erwachsenen meist korrekt durchgeführt (García-Fiñana et al., Goodall et al., Schuit et al., Shakir et al.).


Autor: Christian Erdmann, FH Münster, keine Interessenkonflikte, u.a. Mitautor einer einschlägigen Meta-Analyse und eines einschlägigen systematischen Reviews im Auftrag der WHO.

Hinweis: Es wurden auch einige Preprints (nicht begutachtete Vorab-Publikationen) zitiert/verlinkt, aber nicht immer gekennzeichnet (erkennbar an der URL medrxiv.org, papers.ssrn.com und researchsquare.com).

Artikelbild: Covid-19 Antigen tests on blue background by Marco Verch under Creative Commons 2.0